Retinitis pigmentosa (RP) ist die häufigste Ursache erblich bedingter Netzhautdegenerationen. Molekulargenetische Untersuchungen haben krankheits-verursachende Mutationen in verschiedenen Genen als Ursache für nicht-syndromale und syndromale RP identifiziert. So verursachen Mutationen in FAM161A nicht-syndromale RP, während Mutationen in Usher-Syndrom (USH)-Genen eine syndromale Form von RP verursachen kann, die zusätzlich mit einer angeborenen Schwerhörigkeit oder Taubheit assoziiert ist. Bei RP geht ein großer Teil der Photorezeptoren aufgrund der neuroretinalen Degeneration verloren. Für die Entwicklung von therapeutischen Ansätzen ist die Kenntnis der molekularen Mechanismen, die der Krankheit zugrunde liegen, essentiell. Die molekularen Mechanismen, die dem Absterben der Photorezeptoren zugrunde liegen, sind jedoch häufig unklar, da Tiermodelle die menschlichen Netzhautdegenerationen nicht vollständig widerspiegeln. Ein physiologisch relevantes humanes in-vitro-System, das die komplexe 3D-Struktur der humanen Retina mit Photorezeptoren zuverlässig nachbilden kann, ist somit essentiell, um die Entstehung der neuronalen Retina, die Photorezeptor-Biogenese und deren Funktionen in gesunden Personen und Patienten zu vergleichen.In der Vergangenheit verhinderte der Mangel eines solchen in vitro-Systems die adäquate Modellierung von RP und den Transfer der Forschung in die klinische Anwendung. Im vorliegenden Tandem-Antrag möchten wir unsere neu entwickelten, von induzierten pluripotenten Stammzell(iPSC)-abgeleiteten 3D-Gehirn-Organoide mit Augenbechern ("Gehirn mit Augen in einer Schale") einsetzten, die viele Merkmale der komplexen menschlichen Neuroretina widerspiegeln. Durch den Einsatz von Patienten-spezifischen Zellen und insbesondere der iPSC- abgeleiteten 3D-Gehirn-Organoide mit Augenbechern möchten wir die Pathomechanismen, die durch Mutationen in FAM161A und USH (USH1C und UHS2A) ausgelöst werden, entschlüsseln (Ziel 1) und diese Ergebnisse anschließend für die Validierung von Gen-basierten Therapien verwenden (Ziel 2).Die Synergie der Erfahrung und der Expertise der Antragssteller und ihrer Kooperations-partner wird es ermöglichen, die bisherigen Hindernisse bei der Identifizierung pathogener zellulärer Mechanismen zu überwinden und Gen-basierte Therapien für RP zu entwickeln und zu implementieren, um den Patienten die Hoffnung auf einen unabhängigen Alltag und ein eigenständiges Leben zu ermöglichen.