Die Zellersatztherapie durch Zelltransplantation von humanen Photorezeptoren (PR) stellt einen vielversprechenden therapeutischen Ansatz dar. Vorhergehende Studien erbrachten den Machbarkeitsnachweis der erfolgreichen Integration und Ausreifung von transplantierten primären Stäbchen- und Zapfen–PR in Mausmodelle mit retinaler Erkrankung und einer damit verbundenen Wiederherstellung der retinalen Sehfunktion. Aber die Anzahl der integrierten Zellen nach Transplantation ist noch ungenügend für eine effektive therapeutische Wiederherstellung des Sehvermögens. Pluripotente Stammzell– und Organoidtechnologien ermöglichen die Herstellung von humanen 3D Retinageweben für die Regenerativen Medizin, wie z.B. der Zellersatztherapie und der Entwicklung von Krankheitsmodellen. Aufbauend auf unserem publizierten Maus-Retina Organoidsysteme (MRO) haben wir ein robustes und effizientes System für humane retinale Organoide (HRO) entwickelt sowie Modelle mit retinaler Pathologie. Das führte zur Entdeckung eines neuartigen humanen Models für Retinadystrophie mit massiven Verlust von Zapfen– und Stäbchen–PR, reaktiver (proliferativer) Gliose, Remodeling und Narbenbildung in 10 Tagen. Dieses Model rekapituliert gemeine pathologische Prozesse bei Patienten mit altersbedingter Makuladegeneration und angeborener Retinadystrophien im Endstadium. Daher stellt dieses Model einen nützlichen phänotypischen Assay dar, um neue Therapien zu identifizieren und zu testen, die ein breites Anwendungsspektrum haben könnten: Um retinale Erkrankungen zu verlangsamen oder gar zu heilen, und um die Effizienz anderer Therapien, z.B. der Wirkstoff–, Gen–und Zellersatztherapie, zu verbessern. Die retinale Narbenbildung und das Remodeling stellen mögliche Hauptbarrieren der Zellersatztherapie dar. Durch unsere neue Modelle besteht erstmals die Gelegenheit humane Zapfen-PR und die humane Retina in Form des HRO für die Erforschung der Zellersatztherapie nutzbar zu machen. Um neue Strategien für die Optimierung der PR–Zellersatztherapie zu finden (z.B. höhere Integration und Überleben des Transplantat), werden wir die Regulation der Retinadystrophie in unserem Model entschlüsseln: PR cell extrusion, reaktive Gliose und Narbenbildung. Die HRO Modelle bieten als phänotypische Assays die Chance Wirkstoff–, Gen–und Zellersatztherapien in einem humanen System zu testen. In diesem Projekt werden werden wir die PR–Transplantation in die HRO als präklinischen Therapieentwicklungsmodell entwicklen: Zuerst werden wir verschiedene Zelltransplantationstrategien vergleichen, und dann die PR–Transplantation in HRO mit Retinadystrophie im Vergleich zum gesunden Kontroll–HRO untersuchen. Damit werden wir im beantragten Projekt die Basis schaffen zukünftig eine präklinischen humane Retina–Forschungsplattform zu etablieren, welche genutzt werden kann um neue Strategien für die Optimierung der PR–Zellersatztherapie zu identifizieren und validieren, und damit die “bench–to–bedside” Translation zu unterstützen.